研究 (Research)
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開口型血液脳関門ネットワークモデルの開発 (Development of blood brain barrier models with open networks)
教授 松崎 典弥（工学研究科 応用化学専攻） MATSUSAKI Michiya(Graduate School of Engineering)
研究の概要
我々は、底面開口型血液脳関門（BBB）チューブネットワークをマイクロウェルに作製した。本 BBB モデルは分子量に依存して物質の透過を制御でき、受容体介在細胞輸送が評価可能な新しいヒト BBB モデルとして期待される。
研究の背景と結果
血液脳関門（BBB）は他の臓器血管と比較して高いバリア性を有しており、基本的に500Da 以上の分子はほぼ100%、低分子の98% を透過しない。これは、脳毛細血管内皮細胞（BMEC）の周囲を壁細胞（Pericyte: PC）が覆い、その外表にアストロサイト（Astrocyte: AC）の終足が接着した特殊な三次元ネットワーク構造に起因する。この細胞間相互作用により BMEC のタイトジャンクションと排出系トランスポーターが発達することで、物質の透過性を抑え、取り込んだ異物を積極的に排出する機構を有している。これが CNS 創薬を困難にしている大きな理由である。
物質が BBB を通過する経路として1）脂溶性物質による受動輸送、2）特定の物質を選択的に通す受容体介在経細胞輸送、3）イオンチャンネル、が知られており、近年注目されているのが2）容体介在経細胞輸送（Receptor-mediated transcytosis: RMT）である。RMT は、特定のタンパク質やペプチドを輸送するため、ペプチドや抗体、核酸医薬品などのニューモダリティを輸送できる可能性があり、様々な製薬企業のターゲットとなっている。しかし、RMT を評価できる in vitro ヒトモデルは存在せず、実験動物が主流となっているが、動物とヒトとの種差が課題である。そこで、RMT を評価可能な in vitro ヒトモデルの開発が急務の課題となっている。
研究の意義と将来展望
我々は、これまで報告してきた開口型毛細血管チューブネットワークの作製方法を改良することで、底面開口型血液脳関門（BBB）チューブネットワークを24ウェルインサート内部に作製した。インサート下部の培地に蛍光標識デキストランを添加すると、入り口から内部のネットワークに拡散する様子が共焦点レーザー顕微鏡（CLSM）観察より確認された。また、低分子量体（4.4kDa）のデキストランを用いると一部透過する様子が観察されたが、高分子量体（500kDa）のデキストランではそのような漏れは観察されなかった。
つまり、分子量に依存して物質の透過を制御できることが明らかになった。本開口型 BBBチューブネットワークは、RMT を評価可能な新しいヒト BBB モデルとして期待される。
担当研究者
教授 松崎 典弥（工学研究科 応用化学専攻）
キーワード
血液脳関門モデル／受容体介在性細胞輸送／組織工学／ニューモダリティ
応用分野
医療・ヘルスケア／創薬