研究 (Research)
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ミトコンドリアDNAの“動き”の制御でミトコンドリアの機能を向上 (Improving mitochondrial function by controlling mitochondrial DNA movement)
教授 石原 直忠（理学研究科 生物科学専攻） ISHIHARA Naotada (Graduate School of Science)
研究の概要
ミトコンドリアは酸素呼吸により体内のエネルギー生産を担う重要な細胞小器官です。ミトコンドリアは内部に自身の DNA を持っており、このミトコンドリア DNA が適切に機能発現することがこの酸素呼吸に必要です。ヒト細胞の生細胞観察を行うと、ミトコンドリア DNA が細長いミトコンドリア内で活発に移動していることが観察できますが、そのメカニズムと役割はほとんど理解されていませんでした。今回私達は、ヒト由来の培養細胞を用いて、ミトコンドリアの中の DNA が、細長い管状のミトコンドリアに沿って輸送される分子機構を世界で初めて明らかにしました。
研究の背景と結果
ミトコンドリアは酸素呼吸を行い、細胞内の「発電所」としてエネルギー(ATP) の産生を担う重要な細胞小器官です。このミトコンドリアは細菌の共生を起源としており、その名残として今でも自身の遺伝子、ミトコンドリア DNA を持っています。ヒト由来の HeLa 細胞を観察すると、ミトコンドリア DNA は細胞あたり数百コピー以上も存在しています。顕微鏡下に観察すると、ミトコンドリア DNA を含むドット状の構造体が数多く観察されます（図1）。
しかし、生きた細胞のミトコンドリアの中で、ミトコンドリア DNA がどのように動くか、その動的変化に関してこれまであまり注目して解析されていませんでした。今回、ミトコンドリア DNA の生細胞内での動きの詳細な観察を行いました。その結果、ミトコンドリアの内膜に存在する ATP 加水分解酵素であるATAD3A タンパク質が、ミトコンドリア DNA を細長い管状のミトコンドリアに沿って輸送するために重要であることがわかりました。タイムラプス撮影によりミトコンドリア DNA を含む構造が移動する速度を測定したところ、ATAD3A を抑制するとミトコンドリア DNAはほとんど動くことができず、多くはその場に留まったままになりました（図2）。
ATAD3A は、ATP 加水分解に必要な領域で、ミトコンドリア DNA と直接結合することがわかりました。これらの結果から、内膜の ATAD3A はミトコンドリア内でミトコンドリア DNA と結合して動かしていることがわかりました（図1、右下図）。
また一方で、本研究グループはこれまでに、ミトコンドリアの分裂を抑制させてミトコンドリアをより長くすると、ミトコンドリア DNAが長いミトコンドリアの一部に集合し巨大化することを見出していました（PNAS 2013）。今回、ミトコンドリアの分裂が起きない細胞で、さらに ATAD3A を抑制すると、ミトコンドリア DNA を含む構造はより小さくなり、また数が増加することを見出しました。長く伸びたミトコンドリアの中では、ATAD3A が多くのミトコンドリア DNA を活発に動かせ、それらの出会いの機会を増やすことで、ミトコンドリアDNA 同士の集合を進めていたことがわかりました。さらにこの時、エネルギー産生に必要な呼吸鎖複合体の量がより増加することがわかりました。つまり、ミトコンドリア DNA の動きは、エネルギーを産生する活性の制御に関与することが明らかになりました（図3）。
研究の意義と将来展望
今回の研究により、ミトコンドリア DNA の輸送に働くタンパク質を世界で初めて見出しました。また、このタンパク質に注目して解析することで、ミトコンドリア DNA の輸送がミトコンドリア活性の制御に関わることも見出しました。これらの発見を応用することで、ミトコンドリアの機能低下を伴う病態の治療技術構築への貢献が期待されます。
担当研究者
教授 石原 直忠（理学研究科 生物科学専攻）
キーワード
エネルギー生産／ミトコンドリア病／ミトコンドリアDNA／ミトコンドリア分裂／呼吸鎖複合体
応用分野
生命科学／細胞生物学
参考URL
https://mitochondria.jp/
https://researchmap.jp/10325516?lang=ja