研究 (Research)
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パーキンソン病の発症の源流解明―ホスファチジルイノシトール３リン酸によるαシヌクレイン凝集がパーキンソン病患者脳内のαシヌクレイン凝集を誘導する― (Phosphatidylinositol‑3,4,5‑trisphosphate interacts with alpha‑synuclein and initiates its aggregation and formation of Parkinson’s disease‑related fibril polymorphism )
助教 池中 建介、教授 望月 秀樹（医学系研究科 神経内科学） IKENAKA Kensuke , MOCHIZUKI Hideki (Graduate School of Medicine)
研究の概要
PD 患者に PIP3というリン脂質が蓄積することが、PD の原因と考えられてきたαシヌクレイン（α Syn）の異常な凝集体（レビー小体）の原因となることを明らかにした。これまで、約1割程度のPD患者では、グルコシルセラミドという糖脂質が脳で蓄積してα Syn が凝集することが知られていたが、それ以外の PD 患者においてα Syn が凝集蓄積する理由は解明されていなかった。
今回、研究グループは、α Syn に結合して凝集を促進する脂質をスクリーニングし、PIP3が強くα Syn に結合し、PD 患者の脳内で溜まっているαSyn凝集体と形や性質が類似する凝集体を作ることを見つけた。さらに、神経細胞や線虫において PIP3蓄積を再現すると、リソソームやシナプス終末といった、PD 患者でα Syn の凝集が高頻度にみられる細胞内器官にα Syn が凝集することを示した。亡くなられた患者の脳組織を見てみると、病初期からα Syn が蓄積する場所で PIP3の量が増えており、PIP3が、α Syn と共凝集していることを明らかにした。
研究の背景と結果
これまで、パーキンソン病の原因にα Syns の凝集（レビー小体）が中心的な役割を果たしていることが広く知られてきた。しかし、なぜα Syn が凝集蓄積するのか十分に分かっていなかった。およそ1割程度の患者さんでは、遺伝的に糖脂質のグルコシルセラミドが蓄積しやすい体質をもち、過剰なグルコシルセラミドがα Syn と結合して凝集を起こすことが知られてきたが、それ以外の9割の患者さんの原因は不明であった。しかし、われわれ研究グループは、残りの患者さんたちのレビー小体にも、α Syn の凝集と一緒に何らかの脂質が蓄積していることを、以前の研究で見出していた。そこで研究グループは、脂質がα Syn の性質を変えて凝集させるという仮説を立てた。
池中助教らの研究グループでは、α Syn と結合する脂質をメンブレンストリップ法で探索したところ、ホスファチジルイノシトール3リン酸（PIP3）が強く結合することを見出した。さらに PIP3とα Syn を混ぜたところ、α Syn が異常な構造をもつ凝集体を作ることがわかり、さらにその凝集体の形や性質を調べたところ、いくつかあるα Syn が蓄積する病気の中で、特にパーキンソン病患者さんの脳内で蓄積する凝集体と形や性質が類似していることを明らかにした。次に、培養細胞や神経細胞において PIP3が蓄積する処置をすると、リソソームやシナプス終末といった、実際の患者さんでα Syn が凝集を開始する場所において PIP3と一緒に凝集蓄積するα Syn が観察された。患者さんの脳組織の PIP3の量を、質量分析や免疫染色を用いて測定したところ、PD 患者において過剰に蓄積していることがわかった。さらに免疫染色でα Syn 凝集体と PIP3が一緒に凝集していることを示した。これらの結果から、PIP3の過剰な蓄積が、PD 患者においてα Syn のレビー小体形成のきっかけになっていることを示唆し、これまで明らかにされてこなかったα Syn 凝集のきっかけの一部を解き明かしたことになった。
研究の意義と将来展望
これまでの研究はα Syn 凝集体が引き起こす神経変性の下流を解明する研究が大部分であった。本研究では、患者脳内でα Syn が凝集を開始する上流因子を明らかにできた。将来展望として、PIP3が蓄積する原因を取り除く治療や、PIP3とα Syn の結合を阻害する治療が、PD の先制治療としてこれまでにない概念の治療薬開発が見込まれる。
担当研究者
助教 池中 建介、教授 望月 秀樹（医学系研究科 神経内科学）
キーワード
パーキンソン病／αシヌクレイン／蛋白質凝集／ホスファチジルイノシトール三リン酸
応用分野
医療・ヘルスケア／創薬
参考URL
https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/neurol/myweb6/index.html
https://researchmap.jp/kensukeikenaka
https://researchmap.jp/read0207787