研究 (Research)
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制御性T細胞を標的とした新たな癌免疫療法の開発 (Development of a novel cancer immunotherapy by targeting regulatory T cells )
特任教授（常勤） 大倉 永也（医学系研究科 基礎腫瘍免疫学共同研究講座） OHKURA Naganari (Graduate School of Medicine)
研究の概要
制御性T細胞（regulatory T cells; Treg）は、免疫恒常性維持に必須の細胞群であり、過剰な免疫反応を負に制御することにより恒常性を維持している。この特性から Treg の除去は癌免疫の強化に有効と考えられているが、同時に自己免疫疾患発症リスクも増大させる懸念がある。そこで自己免疫疾患を回避しつつも強い抗腫瘍免疫を誘導するため、腫瘍浸潤 Treg のみを選択的に除去する方法を試みた。まず腫瘍浸潤 Treg に特異的な分子標的として、ケモカインレセプターCCR8を同定した。担癌マウスモデルにおいて CCR8を標的とした Treg除去を試みたところ、自己免疫疾患を回避しつつも強力な抗腫瘍免疫が認められた。さらにこれらの個体では長期の抗腫瘍免疫記憶も成立していた。これらの結果をもとに現在、ヒト型抗 CCR8抗体を作製し、固形癌に対して臨床治験を実施中である。
研究の背景と結果
制御性T細胞（regulatory T cell, Treg）は、免疫恒常性維持に必須の細胞群であり、異常、過剰な免疫反応を負に制御することにより恒常性を維持している。この特性から Treg のコントロールは、自己免疫疾患や移植臓器拒絶の抑制、がん免疫の強化等に有効と考えられている。そこで Treg 細胞の多様性に焦点をあて、がんに対する新たな治療法の開発を試みた。
これまでの研究により、Treg の除去により抗腫瘍免疫活性の増強は可能であることは判明している。しかし、全身性の Treg 除去は重篤な自己免疫疾患を引き起こしてしまうため、がん治療への応用は、自己免疫疾患発症を回避しつつ抗腫瘍免疫活性のみを増強させる何らかのトリックが必要である。この問題の1つの解決策として、腫瘍浸潤Treg のみを標的とした細胞除去が考えられる。そこで、腫瘍浸潤Treg 細胞に特異的でかつ、細胞除去標的として利用可能な細胞膜表面分子の探索をおこなった。ヒト臨床検体から分離した腫瘍浸潤 T 細胞分画および健常人末梢血由来 T 細胞分画をシングルセル解析した結果、腫瘍浸潤 Treg 細胞に高い特異性を示す膜表面分子としてケモカインレセプターCCR8を見いだした。マウス担癌モデルにおいて抗 CCR8抗体を投与したところ、自己免疫疾患を回避しつつも強力な抗腫瘍免疫活性が確認された。さらに約半数の個体では癌の完全排除を達成しており、長期の抗腫瘍免疫記憶も成立していた。これらの結果は、Tregの選択的除去は新たな癌免疫療法となる可能性を示している。現在ヒト型抗 CCR8抗体を作製し、複数の固形癌に対して臨床治験を実施中である。
研究の意義と将来展望
癌免疫療法は第4の治療法として確立されてきたが、まだ奏功率は低く、癌種により適用も限定されている。一方抗 CCR8抗体は、担癌マウスを用いた実験では様々な固形癌に対し有効性を示し、かつ免疫チェックポイントインヒビターとの併用により相乗効果も認められている。これらの特性から、本法はより広範な癌種に対し有効性の高い治療法となると考えられる。選択的Treg除去が、癌寛解を可能とする新たな治療法となることを期待する。
担当研究者
特任教授（常勤） 大倉 永也（医学系研究科 基礎腫瘍免疫学共同研究講座）
キーワード
制御性T細胞／CCR8／癌免疫療法／自己免疫疾患
応用分野
医療・ヘルスケア、創薬