研究 (Research)
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加齢に伴う宿主と腸内細菌叢の相互作用の破綻メカニズムの解明 (Elucidation of the mechanism of the disruption of the crosstalk between host and gut microbiota with aging )
准教授 河本 新平、教授 原 英二（微生物病研究所 分子生物学分野） KAWAMOTO Shimpei , HARA Eiji (Research Institute for Microbial Diseases)
研究の概要
我々は、加齢に伴う腸内細菌叢の乱れの一因が、腸内細菌叢により誘導される回腸の胚中心B細胞の細胞老化にあることを証明した（図1）。腸内細菌叢の長期的な刺激が回腸の胚中心B細胞の細胞老化誘導の原因となり IgA の産生及び多様性の低下を引き起こすことで、加齢に伴う腸内細菌叢のバランスの乱れにつながることを明らかにした。さらに、グラム陰性細菌の構成成分であるリポ多糖（LPS）がB細胞の過増殖を引き起こすことで B細胞の細胞老化誘導の原因となっていることを見出した。以上より、B細胞の細胞老化を介して腸内細菌叢と宿主の間に悪循環が形成されることで腸管の老化がすすむことが明らかとなった（図2）。
研究の背景と結果
老化は生体機能の低下や加齢性疾患の発症を伴うため、先進国においては不健康な高齢者が増加し医療費の増大など社会システムの持続的な発展を脅かす大きな問題となりつつある。近年、加齢に伴う2つの変化、すなわち細胞老化を起こした細胞（老化細胞）の蓄積と腸内細菌叢の乱れが老化の進行に中心的な役割を果たしていると考えられている。正常な細胞は、ゲノム損傷を伴う様々なストレスに反応して不可逆的に細胞分裂を停止させる「細胞老化」をストレス応答の一つとして起こすことが知られている。細胞老化は癌抑制機構として働く一方で、様々な炎症因子を分泌することで慢性炎症を惹起し、癌などの加齢性疾患の発症を促進する負の側面も合わせ持つ。実際に、加齢に伴い組織内に蓄積した老化細胞が老化に伴う機能低下や加齢性疾患の発症に関与している可能性が高いと指摘されている。
一方で、腸内細菌叢は宿主の健康維持に重要な役割を果たしているが、加齢と共にバランスの乱れが生じると様々な疾患の発症につながることが知られている。しかし、加齢に伴う老化細胞の蓄積と腸内細菌叢の乱れに関連性があるのか明らかとなっていなかった。
そこで、老化細胞をルシフェラーゼの発光により可視化できるマウスを通常もしくは無菌環境下で経過観察した。その結果、腸内細菌叢依存的に小腸の回腸部に老化細胞が蓄積され、特に回腸の胚中心B細胞に細胞老化が誘導されていることを突き止めた（図1）。また、同個体を用いて経時的な腸内細菌叢及び IgA 産生の変化を検討し、加齢に伴い IgA の量及び質の低下及び腸内細菌叢の乱れが生じることを見出した。さらに、正常マウスと細胞老化を誘導できないマウスの比較解析から、加齢に伴う IgA と腸内細菌叢の変化がB細胞に誘導される細胞老化に起因することを明らかにした。従って、腸内細菌叢による胚中心B細胞の細胞老化誘導が加齢に伴う腸内細菌叢の乱れの一因となることを証明した。
研究の意義と将来展望
以前より、加齢に伴い生じる腸内細菌叢の乱れと老化の進行との関連が指摘されていたが、腸内細菌叢が乱れる原因は不明なままであった。本研究により、腸内細菌叢による長期的な刺激が宿主にとってストレスとなり腸管の老化を促進する原因となることがはじめて明らかとなった（図２）。さらに、腸内細菌叢の乱れを促進している腸内細菌が存在する可能性が示唆された。今後、同様の機構がヒトにおいても存在するのか確認すると同時に、B細胞の細胞老化誘導能を有する細菌を同定し、その人為的な制御方法を確立することで、加齢に伴う腸内細菌叢の乱れを防ぐ予防法の開発につなげていきたい。
担当研究者
准教授 河本 新平、教授 原 英二（微生物病研究所 分子生物学分野）
キーワード
老化／腸内細菌／細胞老化／B細胞／IgA
応用分野
医療・ヘルスケア／創薬
参考URL
http://www.biken.osaka-u.ac.jp/achievement/research/2023/194
https://researchmap.jp/kawamoto_shimpei
https://researchmap.jp/read0108962