研究 (Research)
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精子の先体反応を制御するタンパク質の同定 (Identification of a protein that regulates sperm acrosome reaction)
准教授 宮田 治彦、教授 伊川 正人 (微生物病研究所 遺伝子機能解析分野) MIYATA Haruhiko, IKAWA Masahito (Research Institute for Microbial Diseases)
研究の概要
精子の頭部には先体と呼ばれる小胞が存在する。先体反応は、先体の膜が精子細胞膜と融合し、先体の内容物を放出する開口分泌である （図1）。先体反応は受精に必須の反応であるが、その制御機構は不明であった。
本研究では線虫精子の開口分泌に必須なタンパク質である FER-1に着目した。マウスに存在する6種類の FER-1様タンパク質のうち、機能未知であった FER1L4、FER1L5、FER1L6の欠損マウスをそれぞれ作製したところ、FER1L5が先体反応と雄マウスの生殖能力に重要であることが明らかになった （図2）。
研究の背景と結果
射出されたばかりの精子には受精能がなく、雌性生殖路を移行する間に先体反応と呼ばれる開口分泌を起こすことが卵子との受精に必須である。先体反応では精子頭部に存在する小胞 （先体） の膜が精子細胞膜と融合することによって先体内容物が放出されるが、その制御機構については長年不明であった。
本研究では、線虫精子の受精に必須なタンパク質である FER-1に着目した。ヒトやマウスの精子とは異なり、線虫の精子はアメーバのように仮足と呼ばれる突起を伸長して運動する。仮足の伸張には開口分泌が関与しており、FER-1はこの開口分泌に必須なタンパク質として同定された。マウスには FER-1様タンパク質が6種類存在しているが、その中で DYSF は筋ジストロフィー、OTOFは難聴、MYOF は筋細胞の融合に関与することが知られている。
一方、FER-1様タンパク質が哺乳類精子の機能に関与するのかは不明であった。そこで FER-1様タンパク質の中で機能が不明であり、さらに精巣で強く発現する FER1L4、FER1L5、FER1L6についてそれぞれ欠損マウスを作製した。作製した欠損雄マウスを野生型の雌マウスと交配させたところ、FER1L5のみが雄マウスの生殖能力に重要であることが分かった。FER1L5欠損精子の形態や運動性に明らかな異常は見つからなかったが、体外受精を行っても FER1L5欠損精子は卵子と受精しなかった。さらに解析したところ、雌性生殖路内の FER1L5欠損精子では先体反応が起こらないことが分かった。細胞内のカルシウム濃度を上昇させ強力に先体反応を誘起するカルシウムイオノフォアを添加しても、FER1L5欠損精子では先体反応が起こらないことも分かり、FER1L5が先体反応に必須であることが明らかになった。
研究の意義と将来展望
FER1L5の欠損精子ほど先体反応が起こらない表現型はこれまで報告されておらず、FER1L5の同定が先体反応の制御機構解明の突破口になると考えられる。また、線虫 FER-1の機能解析によって、哺乳類精子の先体反応に関する新たな知見が得られることも期待される。
世界では成人人口の約6人に1人が不妊を経験しており、その半分は男性に起因すると言われている。FER1L5はヒト精子にも存在することが知られているため、FER1L5の機能不全が男性不妊の原因となる可能性がある。FER1L5による先体反応制御機構の理解は、男性不妊の病態解明や新たな診断・治療法の開発に繋がると期待される。
担当研究者
准教授 宮田 治彦、教授 伊川 正人 (微生物病研究所 遺伝子機能解析分野)
キーワード
男性不妊／精子／先体反応／エキソサイトーシス
応用分野
医療・ヘルスケア、創薬
参考URL
https://egr.biken.osaka-u.ac.jp/
https://researchmap.jp/hmiyata
https://researchmap.jp/read0054910