研究 (Research)
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筋萎縮性側索硬化症（ALS）におけるRepulsive guidance molecule A（RGMa）の役割の解明 (Role of repulsive guidance molecule A in amyotrophic lateral sclerosis)
准教授 奥野 龍禎（医学系研究科 神経内科学）、教授 山下 俊英 (医学系研究科 分子神経科学） OKUNO Tatsusada, YAMASHITA Toshihide (Graduate School of Medicine)
研究の概要
Repulsive guidance molecule A（RGMa）は、様々な神経疾患で治療ターゲットとして期待されている分子である。本研究では、筋萎縮性側索硬化症（ALS）におけるRGMaの役割を検討した。最初にALS患者の髄液中のRGMaを測定したところ、特異的に増加しており、呼吸機能と相関していた。また、RGMaに対する中和抗体はALS動物モデルに対して有効であった。さらに、RGMa中和抗体はALS動物モデルの脊髄前角における異常タンパク質の凝集を減少させたことから、RGMaがALSにおいて異常タンパク質の凝集を促進し、病態を悪化させることが明らかになった。
研究の背景と結果
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動ニューロンに異常タンパク質が蓄積することを特徴とする予後不良な神経疾患であり、病態の解明と治療法の開発が強く求められている。RGMaは、元々軸索反発因子として同定され、脊髄損傷や多発性硬化症など多くの神経疾患で病態に重要な役割を果たし、治療ターゲットとして期待されている分子である。本研究では、脳脊髄液中のRGMaがALSで特異的に増加し、さらに呼吸機能の悪化と相関すること（図１）、RGMaの受容体であるNeo1の発現がALS患者の脊髄前角運動ニューロンで増加していることが明らかになった。髄液中のRGMaの増加およびNeo1の発現上昇は、ALSモデルである変異SOD1（スーパーオキサイドジムスターゼ１）トランスジェニックマウスでも確認された。
また、ALSモデルマウスに対する抗RGMa抗体投与により、寿命の延長、運動機能の改善、および異常タンパク質の凝集減少が認められた（図２）。RGMaの下流でSmall GTPaseおよびアクチンダイナミクスの変化が観察されることが知られているが、RGMa及びNeo1の増加と一致して、ALSマウス脊髄の線維状アクチン及びリン酸化コフィリン減少が観察される一方で、抗RGMa抗体投与によりこれらの回復が見られた。ラットの初代培養神経細胞を用いたin vitro実験では、添加したリコンビナントRGMaが培養液中の変異SOD1のニューロンへの侵入を促進すること、この侵入の増加が抗RGMa抗体、SiRNAによるNeo1のノックダウン、およびアクチン脱重合阻害剤によって抑制されることが示された。神経細胞の線維状アクチンは異常蛋白の細胞内への侵入を防ぐ防壁となっているという報告があり、アクチンバリアという概念が提唱されている。RGMaはコフィリンの脱リン酸化を通じてアクチンバリアを不安定化させることで異常タンパク質の神経細胞内への侵入を増加させ、ALSの進行に関与している可能性が示唆された。
これらの結果は、抗RGMa療法がコフィリンのリン酸化を通じてアクチン重合を強化することで、異常タンパク質の神経細胞への侵入を防ぎ、ALSの神経変性を改善させることを示唆している。
研究の意義と将来展望
本研究では、ALSにおいて増加したRGMaによる神経細胞のアクチンバリアの崩壊が、病原性タンパク質の細胞間伝達を促進し、疾患の病態を悪化させることを示した。RGMaの増加はALSに特異的であり、診断および予後のバイオマーカーとして役立つ可能性があることに加え、治療標的となりうることを示した。この病態はALSに限らず、タンパク質凝集に起因する他の神経変性疾患でも共通している可能性があり、RGMa阻害療法がアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症など他の神経変性疾患に応用できる可能性を示している。
担当研究者
准教授 奥野 龍禎（医学系研究科 神経内科学）、教授 山下 俊英 (医学系研究科 分子神経科学)
キーワード
RGMa、筋萎縮性側索硬化症（ALS ）、タンパク凝集