研究
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骨髄における造血幹細胞と造血、骨代謝の司令塔細胞(CAR細胞)に関する研究
栄誉教授 長澤 丘司、准教授 尾松 芳樹（生命機能研究科／医学系研究科／免疫学フロンティア研究センター）
研究の概要
ほぼ全ての血液細胞の起源となる造血幹細胞は、骨髄でニッチと呼ばれる微小環境によって維持されています。私たちは、骨髄特有の間葉系幹細胞である CAR 細胞が、造血幹細胞の維持に必須のサイトカイン (CXCL12、SCF)、造血幹細胞ニッチの形成と維持に必須の転写因子 (Foxc1、Ebf1、Ebf3) を特異的に発現することを見出し、最近、転写因子 Runx1と Runx2が CAR 細胞の線維化を抑制し、造血幹細胞ニッチを維持していることを明らかにしました。
研究の背景と結果
免疫担当細胞を含む血液細胞の大部分は、骨髄で産生され、その細胞数は感染症や炎症など、必要に応じて調節されています。また、白血病や骨髄腫は、骨髄で発生、進展します。この骨髄の特別な機能を支える微小環境の実体は、近年まで不明でした。
大部分の血液細胞は寿命が短いですが、これを生涯にわたり産生し続ける造血幹細胞は、細胞数が少なく、ニッチと呼ばれる微小環境によって維持されています。私たちは、造血幹細胞ニッチを構成する中心的な細胞が CAR 細胞であること、CAR 細胞は B 細胞、NK 細胞、pDC の産生にも必須で、骨を造る骨芽細胞と脂肪を貯蔵する脂肪細胞を供給する間葉系幹細胞であることを明らかにしました。
さらに、CAR 細胞は、造血幹細胞の維持に必須のサイトカイン (CXCL12、SCF)、造血幹細胞ニッチの形成と維持に必須の転写因子 Foxc1と Ebf1/3(HSC ニッチ因子 ) を特異的に発現することを明らかにしました。今回、CAR 細胞で高発現し、骨芽細胞の発生に必須である転写因子 Runx2に注目しました。はじめに、胎生期の間葉系細胞や成体の CAR 細胞で Runx2の欠損を誘導するマウスを作製しても、造血幹細胞数、CAR 細胞の数と HSC ニッチ因子の発現は正常でした。
そこで、Runx2と構造が似ており、CAR 細胞で特異的に高発現する Runx1と Runx2の両方の欠損を成体の CAR 細胞で誘導するマウスを作製 (Ebf3-CreERT2;Runx2f/f Runx2f/f)、解析したところ、骨髄で造血幹細胞、造血前駆細胞の細胞数が著しく減少していました。また、骨髄は重篤な線維化を呈し、CAR細胞ではHSCニッチ因子の発現が低下し、Col1a1、Col3a1などの細胞の線維化に関与する遺伝子の発現が著増し、CAR 細胞が線維芽細胞様に変化していました。この結果より、Runx1と Runx2は、CAR 細胞の線維芽細胞様変化、骨髄の線維化の抑制に必須であることが明らかになりました。
研究の意義と将来展望
CAR 細胞は、造血幹細胞や造血の維持に必須である他、形質細胞などの免疫記憶細胞、白血病幹細胞の維持や骨転移した癌細胞の維持にも関与する可能性がある重要な細胞です。
したがって、その機能の制御分子は、白血病やがんの治療、ワクチンの有効性の亢進など、様々な医療における薬剤標的となる可能性があります。
担当研究者
栄誉教授 長澤 丘司、准教授 尾松 芳樹（生命機能研究科／医学系研究科／免疫学フロンティア研究センター）
キーワード
造血幹細胞／ニッチ／骨髄
応用分野
医療・ヘルスケア／創薬